Орган, ткань

Время после  инъекции 3H-Тимодепрессина (часы)

0.083

0.25

0.5

1.0

3.0

5.0

24.0

72.0

Кровь

47

50

34

18

6

5

3

0.7

Плазма

75

75

54

26

7

6

4

0.7

Костный мозг

300

475

250

162

112

125

75

30

Почки

90

170

120

63

20

15

6

1

Печень

24

55

43

25

10

6.5

4

0.6

Лимфоузлы

15

30

15

12

4

4

3

1

Тимус

14

25

17

9

5

4

3

1

Селезенка

12

22

15

9

6

6

4

1

Мозг

6

6

6

6

4

3

3

1

Активное вещество

Гамма-D-глутамил-D-триптофана натриевая соль

5,0 г

Вспомогательные вещества

Натрия хлорид

9,0 г

Бензалкония хлорид

0,1 г

1 М раствор натрия гидроксида

до рН 6,0-8,5

Вода очищенная

до 1,0 л

Аллергический риноконъюнктивит

―

поражение слизистой оболочки носа и конъюнктивы, возникающее вследствие контакта с причинно-значимым аллергеном и характеризующееся развитием IgE-опосредованной реакции первого типа

Аллерген

―

это антигены, которые вызывают сенсибилизацию организма и участвуют в развитии реакции гиперчувствительности первого типа (аллергическую реакцию)

Аллерген специфическая иммунотерапия причинно-значимым аллергеном

―

пpинцип лeчeния aллepгии, ocнoвaнный нa пpoдoлжитeльнoм ввeдeнии пациенту aллepгeнa, к кoтopoму у нeгo oбнapужeнa гипepчувcтвитeльнocть

Алопеция

―

патологическое частичное или полное выпадение волос на голове, лице и/или на других участках тела, которое возникает как результат повреждения волосяных фолликулов

Анафилаксия

―

острая, опасная для жизни реакция на аллерген, пpoтeкaющee пo типу aллepгичecкoй peaкции нeмeдлeннoгo типa, кoтopoe вoзникaeт пpи пoвтopнoм вoздeйcтвии aллepгeнa (чужepoднoгo вeщecтвa) нa opгaнизм, сопровождающаяся отеками, удушьем, спазмами мышц и сильной болью. Она может возникнуть после приема лекарственных средств, укуса насекомых или взаимодействия с раздражителями другого происхождения

Ангионевротический отек (Ангиоэдема)

―

острое состояние, для которого характерно быстрое развитие локального отека слизистой оболочки, подкожной клетчатки и самой кожи. Чаще возникает на лице (языке, щеках, веках, губах) и значительно реже затрагивает слизистые оболочки мочеполовых органов, желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей

Артериальная гипертензия

―

заболевание сердечно-сосудистой системы, при котором давление крови в артериях системного (большого) круга кровообращения стабильно повышено (систолическое давление до показателя в 140 мм рт. ст и более; а диастолическое давление до 90 мм рт. ст. и более.)

Астма

―

хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с участием разнообразных клеточных элементов. Ключевым звеном которого является бронхиальная обструкция (сужение просвета бронхов)

Атопический дерматит

―

хроническое незаразное воспалительное поражение кожи, которое развивается у лиц с генетической предрасположенностью к атопии, имеет рецидивирующее течение. Проявляется сухостью, повышенным раздражением кожи и сильным зудом

Аутоиммунная гемолитическая анемия

―

заболевание кровеносной системы, при котором в организме в чрезмерно большом количестве вырабатываются антитела, воспринимающие эритроциты как чужеродные элементы

Бронхоальвеолярный лаваж

―

диагностическая и терапевтическая медицинская процедура, предполагающая введение нейтрального раствора в бронхи и легкие, последующее его удаление, изучение состояния дыхательных путей и состава извлечённого субстрата

Бронхиальная астма

―

хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором происходит сужение дыхательных путей вследствие раздражителей, сопровождающееся приступами удушья. Из-за чрезмерной выработки слизи при астме нарушена нормальная циркуляция воздуха, что затрудняет дыхательный процесс

Везикуляция

―

образование везикул, небольших, заполненных жидкостью мешочков, которые при определенных условиях появляются на поверхности кожи. Жидкость внутри этих пузырьков бывает прозрачной, белой, желтой или смешанной с кровью. Эти мешочки могут быть очень маленькими, а иногда достигают более одного сантиметра в диаметре

Ветряная оспа

―

заболевание из группы острых инфекционных патологий, возбудителем которого считается вирус герпеса человека, характеризующееся высыпанием папуло-везикулезных элементов по телу, возникновением лихорадки. Передается воздушно-капельным путем

Гемопоэз

―

процесс образования, развития и созревания клеток крови

Гиперчувствительность немедленного типа

―

обусловленная антителами (IgE, IgG, IgM) против аллергенов. Развивается через не­сколько минут или часов после воздействия аллергена: рас­ширяются сосуды, повышается их проницаемость, развивают­ся зуд, бронхоспазм, сыпь, отеки

Глаукома

―

хроническое заболевание глаза, вызывающее повреждение зрительного нерва, характеризующееся стойким повышением внутриглазного давления. Со временем это приводит к повреждению многих внутриглазных структур, в результате чего у больного развивается прогрессирующее ухудшение зрения вплоть до полной его потери

Гранулоцитопения

―

снижение, ниже принятой нормы, числа гранулоцитов при общем уменьшении количества лейкоцитов в крови. Возникает из-за сокращения производства гранулоцитов в костном мозге, повышенного их уничтожения или активного использования

Дерматоз

―

общее название большой группы кожных заболеваний различного происхождения и с разнообразной клинической симптоматикой

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

―

болезнь, которая характеризуется существенным снижением уровня тромбоцитов в крови, что обычно приводит к геморрагическому синдрому, то есть повышенной кровоточивости

Истинная экзема

―

зудящий дерматоз, проявляющийся возникновением на покрасневшем и отечном участке кожи мелких пузырьков (везикул) и серозных папул, которые быстро вскрываются, превращаясь в точечные эрозии

Катаракта

―

физиологическое состояние, связанное с помутнением хрусталика глаза и вызывающее различные степени расстройства зрения вплоть до полной его утраты

Коллапс

―

угрожающее жизни состояние, характеризующееся падением кровяного давления и ухудшением кровоснабжения жизненно важных органов

Крапивница

―

кожное заболевание, дерматит преимущественно аллергического происхождения, характеризующееся быстрым появлением сильно зудящих, плоско приподнятых бледно-розовых, с четко ограниченными очертаниями, волдырей, сходных по виду с волдырями от ожога крапивой

Мокнутия

―

мокнущая область на коже, возникающая вследствие аномального процесса, который выражается в экссудации серозной, кровянистой или гнойной жидкости через мелкие эрозии эпидермиса. Не является заболеванием, это признак патологического процесса, происходящего на отдельном участке кожи или симптом внутренних нарушений и дерматологических заболеваний

Муковисцидоз

―

системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами, прежде всего, со стороны дыхательной и пищеварительной систем

Неаллергический ринит

―

состояние, при котором возникает насморк или заложенность носа без явных причин. Симптомы неаллергического ринита аналогичны таковым при аллергическом рините, однако нет доказательств развития аллергической реакции

Неконтролируемая артериальная гипертония (резистентная)

―

характерно отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта от приема препаратов гипотензивного действия, включая диуретики. Диагностируется в случаях, когда назначение трех антигипертензивных препаратов не приводит к достижению целевого АД, которым для большинства пациентов является уровень ниже 140/90 мм рт.ст., при этом одним из медикаментов должен быть диуретик и все препараты должны быть назначены в оптимальных или максимально переносимых дозах

Опросник Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ)

―

опросник по качеству жизни для пациентов с риноконъюнктивальным синдромом (miniRQLQ), помогает оценить, с какими проблемами сталкиваются пациенты вследствие наличия круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, как курсы исследуемого препарата могут предотвратить ухудшение состояния и снижение качества жизни в период воздействия аллергена

Поллиноз

―

или сезонный аллергический риноконъюнктивит, — сезонное заболевание, причиной которого является аллергическая реакция на пыльцу растений. Заболевание проявляется ринитом, дерматитом, конъюнктивитом, астмоидным бронхитом аллергического характера. Характеризуется отечностью слизистых носа и глаз, заложенностью носа, насморком, чиханием, кашлем, удушьем, нарушением обоняния, зудом и кожными высыпаниями

Почечная недостаточность

―

патологическое состояние, при котором частично или полностью утрачивается способность почек образовывать и (или) выделять мочу, и, как следствие, развиваются серьезные нарушения водно-солевого, кислотно-щелочного и осмотического гомеостаза организма, которые приводят к вторичному повреждению всех систем организма

Псориаз

―

хроническое неинфекционное заболевание кожи, сопровождается появлением красновато-розовых высыпаний и шелушению кожи. Элементы сыпи могут сливаться в различные конфигурации, напоминающие географическую карту. Сопровождается умеренным кожным зудом. Псориаз ухудшает внешний вид кожи, доставляет психологический дискомфорт пациенту. Болезнь протекает годами, наблюдается чередование периодов рецидивов и ремиссий

Пузырчатка

―

тяжелое кожное заболевание, связанное с нарушениями иммунитета. В результате её прогрессирования на коже и слизистых оболочках формируются патологические пузыри, внутри наполненные экссудатом. Этот процесс начинается из-за расслоения эпителия. Патологические очаги могут сливаться и имеют тенденцию к стремительному росту

Ревматоидный артрит

―

аутоиммунное и/или инфекционное заболевание дегенеративного характера, поражающее различные суставы и ведущее к необратимым изменениям в соединительных тканях организма

Ринорея

―

состояние, сопровождающееся повышением слизеобразования в носоглотке, и истечением образовавшегося секрета из полости носа

Судорога

―

приступообразное, непроизвольное судорожное сокращение мышц или группы мышц сопровождаемое резкой и ноющей болью.

Тахикардия

―

вид аритмии, характеризующийся увеличением частоты сердечных сокращений

Тканевая неспецифическая гиперреактивность

―

повышенная чувствительность к неспецифическим раздражающим воздействиям

Туберкулез

―

инфекционное заболевание, основной причиной которого является инфицирование организма палочками Коха (Mycobacterium tuberculosis complex)

Цитопения

―

группа заболеваний, которые характеризуются снижением количественного уровня в крови клеток, определенного вида

Шкала rTNSS

―

(Reflective Total Nasal Symptom Score) количественная оценка тяжести симптомов аллергического ринита через предопределенный период времени. Показатели шкалы rTNSS отражают степень выраженности носовых симптомов за 24 часа. Обычно включают следующие четыре симптома: ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание, оцененные по шкале от 0 до 3 в зависимости от степени тяжести

Шкала iTNSS

―

(Instantaneous total nasal symptom score) количественная оценка тяжести симптомов непосредственно перед или после последующей дозы препарата. Показатели шкалы iTNSS отражают степень выраженности носовых симптомов непосредственно на момент их оценки и заполнения опросника. Заполняется пациентом один раз в день – утром, сразу после применения препарата.

Шкала TNNSS

―

Total non-nasal symptom scores (Шкала оценки неназальных симптомов). Количественная оценка тяжести неназальных симптомов аллергического ринита. Шкала включает следующие четыре симптома: зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба, оцененные по шкале от 0 до 3 в зависимости от степени тяжести

Экзема

―

дерматологическое заболевание, характеризующееся кожными высыпаниями в виде папул с серозным содержимым, отеком и зудом пораженных участков кожи. Может проходить в сухой и мокнущей форме, отличается полиморфизмом проявлений в виде сыпи

Эрозия

―

поверхностный дефект эпителия, не затрагивающий базальную мембрану и подлежащие слои, заживающий, в отличие от язвы, без образования рубца

Название клинического исследования:

Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

Протокол

№KI-THYM-001

Версия 1.0

17.10.2017

Фаза клинического исследования

III

Разрешение

№ 85 от 26.02.2018 г.

Сроки начала и окончания набора пациентов

24.05.2018 г.- 29.07.2018 г.

Цели исследования

·       Оценить эффективность и безопасность препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

Задачи исследования

1.      Оценить эффективность препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

2.      Оценить безопасность препарата Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный (ООО «Триатоп», Россия) при курсовом лечении в сравнении со стандартной терапией у взрослых, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

3.      Оценить комплаентность взрослых пациентов.

Центры проведения исследования/главный исследователь     

1.          Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Северный медицинский клинический центр им. Н.А. Семашко Федерального медико-биологического агентства"

163000, г. Архангельск, пр-т Троицкий, д. 115

Багрецова Анастасия Александровна        

Врач терапевт, заместитель директора по вопросам клинических испытаний

2.          Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кировский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 610027, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112

Одегова Алла Андреевна

Врач-терапевт

3.          Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2» министерства здравоохранения Краснодарского края

350012, г. Краснодар, ул. Красных Партизан, д. 6, корп. 2

Лобанов Константин Иванович

Врач аллерголог-иммунолог

4.          Крымское республиканское учреждение «Научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии им. И.М. Сеченова»

298699, Республика Крым, г. Ялта, ул. Мухина/пер. Свердлова, д. 10/3

Пьянков Александр Федорович

Врач-терапевт

5.          Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Ивановская областная клиническая больница»

152040, г. Иваново, ул. Любимова, д. 1

Омельяненко Мин Григорьевич

Врач-терапевт

Дизайн исследования

Открытое сравнительное многоцентровое проспективное рандомизированное в параллельных группах.

Описание

исследования

Исследование проводилось при посещении пациентами амбулаторно-поликлинического учреждения.

Длительность исследования для каждого пациента составила не более 57±2 дней, разделенные на 3 периода:

-               период скрининга — день исследования - 10-1 день;

-               период лечения исследуемым препаратом/ препаратами стандартной терапии (16 дней) – дни исследования 1-16 день (1 курс - 7 дней применения препарата, далее 2 дня перерыв, далее – 2 курс - 7 дней применения препарата) для лечения исследуемым препаратом; 1-16 день для группы лечения стандартной терапией (16±2).

-               период завершения исследования (1 день) — день исследования 47 (47±2).

Период скрининга:

Визит 0 (день -10 -1), осуществлялся натощак

После подписания пациентом формы Информированного согласия Врач-исследователь проводил сбор демографических данных, жалоб и анамнеза, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия).

Врач-исследователь записывал предшествующую и сопутствующую терапию, которую пациент принимал в течение 4 недель до включения в исследование.

Были проведены клинический, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, анализ крови на ВИЧ, гепатит B (НbsAg) и С (HCV), сифилис (RW), тест на беременность, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, оценка выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, субъективного состояния пациента по опроснику Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ), оценка нежелательных явлений.

На основании полученных результатов проводилась оценка критериев включения/невключения.

Период лечения:

Визит 1 (день 1)

После заключительной оценки критериев включения/

невключения по результатам выполненных обследований, были проведены сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия), после чего, было принято решение о включении пациента в исследование, и он был рандомизирован в одну из 2 групп, в основную или группу сравнения, при этом каждому пациенту был присвоен Рандомизационный номер. Была проведена оценка нежелательных явлений.

-               1 группа (основная группа) – группа лечения исследуемым препаратом – был назначен и применен исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия): интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

-               2 группа (группа сравнения) – группа лечения препаратами стандартной терапии – были назначены и применены препараты Кларитин®, (АО «Байер», Россия), (по 10 мг (1 таблетка) в течение 16 дней), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней).

После рандомизации пациентам были выданы исследуемый препарат или препараты стандартной терапии в необходимом количестве, а также Дневник пациента-участника клинического исследования 1, куда они заносили факт приема препарата/препаратов стандартной терапии*, сопутствующую терапию, результаты оценки симптомов по шкалам и нежелательные явления.

*После однократного пропуска приема препарата пациент мог остаться в исследовании и дальше продолжить прием препарата в соответствии с Протоколом исследования.

Пациентам было предоставлено подробное описание шкалы оценки симптомов. Дневник пациента-участника клинического исследования включал инструкции по надлежащему заполнению определенных разделов шкалы симптомов.

Визит 2 (день 8-9 от Визита 1), осуществлялся по телефону

На данном визите были произведены сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS.

Врач - исследователь оценивал комплаентность пациента (проверка приема препарата и заполнения Дневника участника клинического исследования со слов пациента). Также была проведена регистрация и оценка нежелательных явлений.

Визит 3 (день 17±2 от Визита 1), осуществлялся натощак

На данном визите были проведены сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), регистрация сопутствующей терапии, физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, выполнены клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, осмотр полости носа (риноскопия), оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, оценка выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, оценка субъективного состояния пациента по опроснику miniRQLQ.

Осуществлялся возврат неиспользованных препаратов, в том числе пустых флаконов и блистеров.

Регистрация и оценка нежелательных явлений проводилась от момента подписания Информированного согласия до окончания исследования (Визит 3 или ранее).

Также пациентам взамен Дневнику пациента-участника клинического исследования 1 был выдан Дневник пациента-участника клинического исследования 2.

Во время терапии и до завершения исследования пациент имел право на внеплановые визиты (перед завершением исследования), на которых проводился сбор жалоб и анамнеза, регистрация сопутствующей терапии, выполнялся клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Проводилось физикальное обследование, измерение АД, ЧСС, температуры тела, осмотр полости носа (риноскопия), регистрация и оценка нежелательных явлений.

Завершение исследования:

Визит 4 (день 47±2 от Визита 1)

На данном визите был произведен сбор жалоб и анамнеза (изменения после предыдущего визита), риноскопия, регистрация сопутствующей терапии, оценка выраженности назальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале rTNSS, оценка выраженности неназальных симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита по шкале TNNSS, оценка субъективного состояния пациента по опроснику miniRQLQ через 30 дней после завершения терапии.

Врач - исследователь оценивал комплаентность пациента (проверка и возврат Дневника пациента-участника клинического исследования 2).

Также была проведена регистрация и оценка нежелательных явлений.

Количество пациентов

В исследование было включено 72 пациента обоих полов, страдающих круглогодичным аллергическим риноконъюнктивитом.

В ходе исследования все пациенты были рандомизированы на две группы по 36 пациентов в каждой:

·         1 группа (основная группа) – группа лечения исследуемым препаратом – 36 пациентов, которым был назначен и применен исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (ООО «Триатоп», Россия): интраназально, в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – перерыв 2 дня, далее – в каждый носовой ход по 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

·         2 группа (группа сравнения) – группа лечения препаратами стандартной терапии – 36 пациентов, которым были назначены и применены препараты Кларитин®, таблетки 10 мг (АО «Байер», Россия), (по 1 таблетке в течение 16 дней), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (Сандоз д.д., Словения), (по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней), Аллергодил®, капли глазные (МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия), (по 1 капле в каждый глаз 2 раза в течение 16 дней)..

критерии включения пациентов в исследование:

1.      Пациенты обоих полов в возрасте 18-65 лет;

2.      Наличие добровольно подписанного Информированного согласия на участие в данном клиническом исследовании;

3.      Подтвержденный диагноз круглогодичный аллергический риноконъюнктивит средней степени тяжести в анамнезе на момент скрининга;

4.      Документально подтверждённые положительные кожные пробы или анализы крови на аллергены (бытовые, эпидермальные, грибковые и пыльцевые) должны быть выполнены в течение 12 месяцев до включения в исследование;

5.      Наличие симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в носу): сумма баллов при оценке по шкале TNSS не менее 6 баллов, при этом оценка заложенности носа – не менее 2 баллов;

6.      Наличие симптомов со стороны глаз: сумма баллов при оценке по шкале TNNSS не менее 2 баллов;

7.      Продолжительность 2-х и более симптомов более 4-х дней в неделю или более 4-х недель в году в течение 2-х лет до визита скрининга;

8.      Способность пациента к адекватному сотрудничеству (способность понять предоставленную информацию о клиническом исследовании, готовность к соблюдению требований протокола исследования);

9.      Отрицательный тест на беременность;

10.   Добровольцы должны быть согласны использовать двойные барьерные методы контрацепции на протяжении всего исследования и до его окончания, а также в течение 2-х месяцев после завершения исследования

Критерии невключения:

Если пациенты на этапе скрининга соответствуют хотя бы 1-му из нижеперечисленных критериев невключения, то в исследование они НЕ включаются:

1.     Повышенная чувствительность к любому компоненту исследуемого препарата/препаратов стандартной терапии.

2.     Противопоказания к применению гамма-D-глутамил-D-триптофана:

·         Повышенная чувствительность к гамма-D-глутамил-D-триптофану и/или любым другим компонентам препарата;

·         Инфекционные заболевания (бактериальные, грибковые, протозойные, вирусные (ВИЧ, гепатит B (НbsAg) и С (HCV), сифилис (RW)) в острой фазе;

·         Неконтролируемая артериальная гипертензия.

3.     Противопоказания к применению лоратадина:

·         Повышенная чувствительность к лоратадину и/или любым другим компонентам препарата;

·         Нарушение переносимости галактозы;

·         Недостаточность лактазы Лаппа;

·         Мальабсорбция глюкозы-галактозы.

4.     Противопоказания к применению кромоглициевой кислоты:

·         Повышенная чувствительность к кромоглициевой кислоте и/или любым другим компонентам препарата.

5.     Противопоказания к применению азеластина:

·         Повышенная чувствительность к азеластину и/или любым другим компонентам препарата.

·         Проведение аллерген специфической иммунотерапии (АСИТ) причинно-значимым аллергеном в анамнезе.

6.     Неаллергический ринит.

7.     Острый или хронический синусит.

8.     Пациенты с бронхиальной астмой средней и тяжелой степени, пациенты с бронхиальной астмой легкой степени тяжести, получающие терапию глюкокортикостероидами (ГКС) и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

9.     Применение следующих лекарственных препаратов, за недостаточный период времени до начала исследования, который обеспечивает их полное вымывание из организма пациента:

·         Местные ГКС (2 месяца до начала исследования)

·         Системные ГКС (3 месяца до начала исследования);

·         Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (1 месяц);

·         Интраназальные препараты кромоглициевой кислоты (2 недели);

·         Интраназальные или системные деконгестанты (3 дня);

·         Цетиризин, фексофенадин, лоратадин, дезлоратадин, гидроксизин (5 дней);

·         Интраназальные антигистаминные препараты (3 дня);

·         Другие системные антигистаминные препараты (5 дней).

10. Оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости менее чем за 3 месяца до визита скрининга, пациенты с заболеваниями полости носа или носовых пазух: острые и хронические синуситы, эрозии и язвы слизистой оболочки носа, искривление носовой перегородки с клинически выраженным затруднением дыхания, выраженные носовые полипы и другие анатомически значимые дефекты, повторные носовые кровотечения в анамнезе .

11. Инфекции верхних дыхательных путей или любые другие не леченные инфекционные заболевания в течение 30 дней до включения в исследование.

12. Глаукома, катаракта, герпетическая инфекция глаз или любое другое заболевание глаз, не являющееся симптомом круглогодичного аллергического риноконъюнктивита (в анамнезе).

13. Пациенты, которые подверглись риску заражения ветряной оспой или корью.

14. Постоянное использование лекарственных препаратов, которые могут повлиять на оценку эффективности терапии.

15. Беременность, период лактации, а также отсутствие адекватной контрацепции и/или желание забеременеть.

16. Активный туберкулез, муковисцидоз, системные заболевания соединительной ткани, онкологические процессы любой локализации.

17. Тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания (любые заболевания или состояния, которые угрожают жизни пациента или ухудшают прогноз пациента, а также делают невозможным проведение клинического исследования).

18. Наличие психического заболевания, не позволяющего проводить оценку проводимой терапии.

19. Алкоголизм и наркомания в настоящее время, либо в анамнезе.

20. Отсутствие готовности пациента к сотрудничеству, некомплаентность пациента.

21. Участие пациента в любом другом клиническом исследовании в последние 30 дней.

22. Пациенты, планировавшие пребывание в стационаре в период проведения исследования.

23. Пациенты, планировавшие поездки за пределы региона более 2-х дней подряд или более 3-х дней в общей сложности.

Исследуемый препарат (дозировка, способ применения и схема приема)

Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия).

Состав:

Активное вещество: гамма-D-глутамил-D-триптофана натриевая соль 5,0 г.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 г, бензалкония хлорид 0,1 г, натрия гидроксида раствор 1М до рН 6,0 – 8,5, вода для инъекций до 1,0 л.

Способ применения и дозы

Интраназально, в каждый носовой ход по 1 - 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (1 курс), далее – 2 дня перерыв, далее – в каждый носовой ход по 1 - 2 дозы (0,5 мг/доза) 1 раз в день в течение 7 дней (2 курс).

Препарат сравнения (дозировка, способ применения и схема приема)

Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия).

Состав:

Активное вещество: лоратадин 10 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 71,3 мг, крахмал кукурузный 18 мг, магния стеарат 0,7 мг.

Способ применения и дозы: внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день в течение 16 дней.

Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения).

Состав:

1 доза спрея назального содержит:

Активное вещество: натрия кромогликат – 2,8 мг.

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид – 0,014 мг; натрия хлорид – 0,56 мг; динатрия эдетат – 0,21 мг; сорбитол жидкий некристаллизованный – 2,8 мг; натрия дигидрофосфата дигидрат – 0,14 мг; динатрия гидрофосфата додекагидрат – 0,7 мг; вода для инъекций – 135,254 мл.

Способ применения и дозы: интраназально по 1 дозе 4 раза в день в течение 16 дней.

Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия)

Состав:

В 1 флаконе содержится:

Способ применения и дозы: 2 раза в день по 1 капле в каждый глаз в течение 16 дней.

Продолжительность применения исследуемого препарата

Длительность применения исследуемого препарата при лечении составила 16 дней, включая 2-х дневный перерыв (2 курса).

Длительность применения препаратов стандартной терапии составила 16 дней.

Длительность наблюдения пациента 57(±2) дней.

Критерии эффективности

Первичные конечные точки:

·       Выраженность назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением.

Вторичные конечные точки:

·       Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

·       Динамика выраженности назальных (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) симптомов, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале iTNSS в каждый день применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным уровнем.

·       Выраженность неназальных (зуд/чувство жжения в области глаз, слезотечение, покраснение глаз, зуд в области ушей или неба) симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, оцененная пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале TNNSS через 16 дней применения исследуемых препаратов, по сравнению с исходным значением.

·       Улучшение субъективного состояния пациента по опроснику качества жизни для пациента, страдающего риноконъюнктивитом Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (miniRQLQ) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением.

·       Отсутствие рецидива симптомов круглогодичного аллергического риноконъюнктивита в течение 30 дней после прекращения терапии, оцененное по шкале rTNSS.

Оценка безопасности

Критерии оценки безопасности:

·       Данные о развитии нежелательных и серьезных нежелательных явлений.

·       Результаты общего и биохимического анализов крови.

·       Результаты анализа мочи.

·       Результаты оценки жизненно-важных функций.

Контроль безопасности препаратов проводился на протяжении всего периода их использования и последующего наблюдения, а также в течение 30 дней после окончания лечения.

Оценка частоты, характера и степени тяжести нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.

В случае появления побочных эффектов или серьезных осложнений должен был быть поставлен в известность Спонсор клинического исследования.

Результаты оценки эффективности

Первичные конечные точки:

·       Анализ выраженности назальных симптомов, оцененной пациентом по 4-балльной рейтинговой шкале rTNSS (приложение 2) через 16 дней применения исследуемых препаратов по сравнению с исходным значением показал отсутствие значимых различий между группами (p-value = 0.6708).

·       Усредненные показатели в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис.1). Выраженность симптомов по усредненному показателю по всем параметрам шкалы rTNSS во время 4 визита была достоверно ниже как в основной группе (p-value = 1.059e-13), так и в группе сравнения (p-value = 4.311e-13). По каждому индивидуальному параметру в обеих группах показатели шкалы rTNSS также были достоверны ниже (p-value < 0.05) во время визита 4, чем во время скрининга.

Вторичные конечные точки

·       При анализе усредненных показателей по всем параметрам каждой из шкал для основной группы и группы сравнения на этапе скрининга не было выявлено достоверных отличий между группами.

·       При анализе дневников пациентов выявлено значимое различие по показателю ринорея как шкалы iTNSS (p-value = 0.01401) так и шкалы rTNSS (p-value = 0.00275) и по показателю зуд в носу по шкале rTNSS (p-value = 0.01547) – пациенты из основной группы оценивали данный показатель как менее выраженный, чем пациенты из группы сравнения.

·       Усредненные показатели по шкале MiniRQLQ в целом в основной группе были незначительно ниже, чем в группе сравнения (рис. 11).

·       В ходе терапии были выявлены значимые различия (p-value = 0.02557) на визите 4 по показателю сон (трудности с засыпанием или отсутствие комфортного крепкого сна) – пациенты основной группы ставили более низкие баллы по шкале MiniRQLQ и таким образом оценивали качество сна выше.

·       Анализ дневников показал, что в течение всего периода наблюдения (30 суток) по окончании терапии наблюдалась тенденция среди пациентов группы сравнения чаще отмечать проявление неназальных симптомов, а также требовать дополнительных препаратов.

Результаты оценки безопасности

·       Анализ безопасности проводился для 72 испытуемых по 36 человека в контрольной и опытной группах.

·       На четвертом визите из второй группы выбыла 1 пациентка (рандомизационный номер 46) так как приняла препарат из группы запрещенной терапии.

·       В результате проведения контроля жизненно важных показателей, анализов крови и мочи не обнаружено клинически значимых отклонений от нормы.

·       Количество лейкоцитов до начала исследования в группе 1 оказалось достоверно ниже (p-value = 0.04832). На Визите 3 у пациентов, принимавших Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза, значения показателя скорости оседания эритроцитов оказались достоверно ниже, чем у контрольной группы (p-value = 0.04063). Данные различия укладывались в пределы нормы в обеих группах и были расценены, как клинически не значимые. По всем прочим жизненно важным показателям, параметрам анализов крови и мочи статистически достоверных различий между группами выявлено не было.

·       Сравнение частот встречаемости жалоб, связанных с аллергическим риноконъюнктивитом, на этапе скрининга и на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1 и p-value = 0.3648 соответственно).

·       Сравнение частот встречаемости нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов на протяжении всего исследования не выявило различий между группами (p-value = 1).

Заключение

Исследуемый препарат Тимодепрессин®, спрей назальный дозированный 0,5 мг/доза (производства ЗАО «Медико-биологический научно-производственный комплекс «Цитомед», Россия, держатель РУ - ООО «Триатоп», Россия) в целом проявил себя как не менее эффективный и безопасный, а также проявил более длительный терапевтический эффект препарата после прекращения лечения по сравнению с препаратами Кларитин®, таблетки, 10 мг (производства Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия, держатель РУ – АО «Байер», Россия), Кромогексал®, спрей назальный дозированный (производства Доктор Герхард Манн Хем.-фарм. Фабрик, Германия, Аэрофарм ГмбХ, Германия, держатель РУ – Сандоз д.д., Словения) и Аллергодил®, капли глазные (производства Тубилюкс Фарма С.п.А, Италия, держатель РУ – МЕДА Фарма ГмбХ и Ко КГ, Германия).